Bild "Lulu" (1982)

Wesselmanns motiv fokuserar på ett centralt område i det moderna samhället: sexvärlden och stjärnkulten, som djärvt visas genom reklam och visuella medier. I hans verk används reklamens och de illustrerade tidningarnas metoder både kreativt och för att dra uppmärksamheten till dem.

Han blev känd 1961 med sin kvinnliga akt "Great American Nude", vars titel blev den generiska termen för en serie som orsakade skräck bland konstkritiker och finsmakare. Till skillnad från andra konstnärer i sin genre, som behandlar konsumtionsvaror på ett ironiskt och kritiskt sätt, prioriterar Wesselmann den estetiska synen. Han placerar sina kvinnliga nakenmodeller i sofistikerade interiörer, framför rynkade gardiner och böljande fruktskålar. Wesselmanns påfallande erotiska motiv blir ännu mer provocerande genom de ofta ansiktslösa modellerna, vars sexuella egenskaper betonas av till exempel bikiniränder.

Medan hans första nakenbilder var modellerade efter hans senare fru Claire, vände han sig från början av 1980-talet till Monica Serra, som han hade träffat vid öppnandet av en av sina utställningar och som också blev hans assistent. Wesselmanns verk från denna period står i tradition med klassiskt nakenmåleri från Titian och Manet till Matisse och Picasso, som han citerar i några av sina verk.

Idag kan Tom Wesselmann räknas till den moderna konstens klassiker, vars självständiga stil kännetecknas av den abstrakta expressionismens estetik inom motivramen för ett slående poptema.