Obrázek "Big Bedroom Blonde" (1997)

Wesselmannova témata se zaměřují na ústřední oblast moderní společnosti: svět kultu sexu a hvězd, který je nápadně prezentován prostřednictvím reklamy a vizuálních médií. Jeho díla kreativně využívají postupy reklamy a ilustrovaných časopisů a upozorňují na ně.

Proslavil se v roce 1961 svým ženským aktem „Great American Nude“, jehož název se stal obecným pojmem pro sérii, která vyvolala zděšení mezi uměleckými kritiky a znalci. Na rozdíl od jiných umělců tohoto žánru, kteří se ke spotřebnímu zboží staví ironicky a kriticky, je pro Wesselmanna prvořadý estetický pohled. Své ženské akty inscenuje v propracovaných interiérech, před nařasenými závěsy a mísami s plnými plody. Wesselmannovy nápadně erotické motivy jsou ještě provokativnější díky často beztvářným modelkám, jejichž pohlavní znaky jsou zdůrazněny například opálenými pruhy.

V jeho prvních aktech pózovala jako modelka Wesselmannova budoucí manželka Claire. Od počátku 80. let to však byla Monica Serra, kterou potkal na vernisáži jedné ze svých výstav a která se také stala jeho asistentkou. Wesselmannova díla z tohoto období jsou srovnatelná s tradicí klasické aktové malby od Tiziana přes Maneta až po Matisse a Picassa, na kterou v některých svých dílech odkazuje.

Dnes patří Tom Wesselmann k klasikům moderního umění, jehož svérázný styl se vyznačuje estetikou abstraktního expresionismu v rámci motivů výrazných pop-artových témat.